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广州亲子鉴定中心 2个月前 (04-16) 阅读数 14 #亲子鉴定问题

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大部分医院是没有做DNA亲子鉴定的,但是当地的亲子鉴定中心可以做》》》点击获取当地中心地址电话

一、dna检测报告模板下载

一、亲子鉴定的正常样本图片

什么是亲子鉴定,做亲子鉴定需要什么条件,随着科学技术的进步,很多人开始接触并了解亲子鉴定,甚至有许多夫妻还亲自带孩子去做过。以下是有学习啦小编为大家整理的亲子鉴定样本,希望能帮到你。

亲子鉴定样本图片1

亲子鉴定样本图片2

亲子鉴定的准备:

1、需做好人员的准备

鉴定不需要被鉴定者提供身份证件,不方便到场的情况下还可采取邮寄样品的方式。

协商类鉴定:

1)成年被鉴定人均应自愿同意鉴定,14岁以上的青少年应适当征求其对鉴定的意见;

2)被鉴定人应由母-子-可疑父亲或父母-子组成,只要求父子或母子二人鉴定者一般要求说明鉴定理由;

3)被鉴定人应了解自己或近亲属有无遗传史,为鉴定提供参考(有遗传史的易于基因变异;

4)被鉴定人年龄在半岁以上。在线您想做哪种亲子鉴定?告诉专家您的情况,量身定制鉴定方案在线

2、做好资料的准备:

鉴定只需要鉴定样本书即可,不需要提供证件和照片。

协商类鉴定:

1)出具由法院、、公安部门或成之嘉事物所签发的亲子鉴定委托书,注明父母和孩子的姓名、、身份证以及申请原因等;

2)被鉴定人出示身份证(或工作证)、孩子出生证(或户口)等证明身份及其相互关系的证件;

3)采集每位当事人的血样,每人采血2—3毫升采血完毕,要求被采血当事人签名,并由当事人按指纹确认。

4)亲子鉴定单位给当事人拍照存档,将用于亲子鉴定报告。

二、亲子鉴定标准图谱

所谓DNA亲子鉴定是指根据遗传学原理,利用现代生物技术,提取和检测被鉴定人的特定DNA片段,并据此计算和分析结果,得出鉴定的过程。目前,世界上应用更广泛的亲子鉴定方法是DNA亲子鉴定。脱氧糖酸亲子鉴定取自人体的任何组织(例如,口腔上皮细胞取样),也可以在婴儿出生前进行。该方法是目前亲子鉴定中更准确的方法,准确率可达99.99999%,具有细致、简单、快速、经济、实用的特点。父子关系的相对几率(RCP),根据国内外亲子鉴定的惯例,当RCP值大于99.73%时,可以认为父亲和孩子有生物关系。

亲子鉴定是运用医学、生物学和遗传学的理论和技术,分析遗传特征,判断父母和子女是否有血缘关系。

如何采集亲子鉴定所需的样本?

你可以在家里收集血痕、口腔拭子、有毛囊的头发和其他样本。血痕是指纱布或餐巾纸上有三到四个大豆大小的血痕;你也可以用一个消毒棉签(药房有售)擦拭肌肉壁、牙龈、舌下和口腔中的其他部位,每个人需要三个;头发是指有毛囊的头发,在它的根部可以清楚地看到白色的囊状组织。

血痕样本和口腔拭子样本可直接用白纸或信封包裹(在阴凉处自然干燥);头发样本在放进信封之前应该用白纸包好。一般来说,要求样品收集后尽快送到我院。如果有任何延迟,可以在阴凉干燥的地方保存2周。

每个人都应该熟悉亲子鉴定这个词。亲子鉴定是指鉴定被鉴定人之间是否存在直接血缘关系的行为。在我们的生活中有两种亲子鉴定,一种是由个人进行的私人亲子鉴定,另一种是由可信的亲子鉴定机构或部门进行的亲子鉴定。对于协商离婚所需的亲子鉴定,应选择省内有资质的亲子鉴定机构。

如何快速寻找有资质的亲子鉴定机构或部门:

1、省

一般来说,具有亲子鉴定资格的通常是该省的省会。当你做亲子鉴定时,你应该尽可能的选择当地省会的亲子鉴定部门,这样结果才会更可信。

2、或户籍管理部门配合的亲子鉴定中心。

如果是户口需要,可以当地或户籍管理部门是否有合作的亲子鉴定中心,如果有,可以直接去他们合作的亲子鉴定中心进行鉴定。

3、程序中设立的鉴定机构

如果协商中需要进行亲子鉴定,可以到程序中设立的鉴定机构进行专注的亲子鉴定。因此,法院将采用亲子鉴定并具有公信力。

在注:,进行亲子鉴定时,应注意选择合格的亲子鉴定机构或部门,不应选择任何私立进行亲子鉴定,尤其是行政或程序中需要的亲子鉴定证明。亲子鉴定只能由专注医疗机械和专注技术人员进行。并非所有由随机私立出具的证明都是可信的。

综上所述,我们可以知道,在选择亲子鉴定机构时,我们必须注意它是否合格,以及鉴定结果是否可信。如果你想选择一个亲子鉴定中心,但你不确定它是否可靠,你也可以查看公共信任网络,看看是否有任何关于这个检测机构的相关信息。

做亲子鉴定应该注意什么?

如果你想为离婚做亲子鉴定,你应该做亲子鉴定。本次测试出具的报告具有效力,可用于出庭。要做这种鉴定,你需要亲自去鉴定中心并带一份有效的证明,因为鉴定都是实名制的。

对于需要鉴定的样品,你可以自己采集带有毛囊的血痕和头发,带到鉴定中心,或者你也可以来成之嘉鉴定中心让专注的采样器为你采集样品。

亲子鉴定中心的申请程序分为哪几步?

1、父母双方都同意

上海亲子鉴定中心在提出鉴定请求时,需要对被鉴定人采取一定的保护措施,即只有被鉴定人的父母可以提出亲子鉴定请求,其他人不能随意提出亲子鉴定请求。如果父母中的一方不同意,他们需要一份证明来解释他们不同意的原因;

2、评估原因

为了防止亲子鉴定成为不良的社会风气,上海亲子鉴定中心只为有合理鉴定理由的客户提供亲子鉴定服务。声誉良好的成之嘉亲子鉴定中心将严格选鉴定原因,提出鉴定的父母双方还应书面说明为什么要进行鉴定。上海亲子鉴定中心只接受有充分理由的鉴定请求;

3、收集样本

经鉴定人父母同意,且的鉴定理由确实符合要求且事实充分的,成之嘉亲子鉴定中心可以接受鉴定请求。此时,上海亲子鉴定中心将询问样本采集方法,并在征得鉴定申请人同意后,采集样本;

亲子鉴定需要在正式的证据检验办公进行,以确保亲子鉴定费用的公开性和透明度以及亲子鉴定的准确性和有效性。

以上是dna亲子图片建议集的知识点介绍,希望对大家有所帮助。如果您有任何其他问题,可以我们的在线客服。

三、亲子鉴定模板图片

亲子鉴定证明样板图片?我们经常说一夜夫妻百日恩,两个人从相遇到恋爱再到结婚,中间要花多少的时间精力来培养感情。而结婚又是一个复杂的过程,可以说是费心又费力。但是当你发现自己花费了那么多的精力与情感之后却发现孩子并非自己亲生,这时候会是什么心情?然而不管怎么样,请慎重对待亲子鉴定的结果,尤其是有了孩子的夫妻,不要给小孩造成阴影。那么,亲子鉴定证明样板图片要怎么看到?

首先来认识下DNA”:

脱氧糖酸)是人身体内细胞的原子物质,每个原子有46个染色体,另外,男性的精子细胞和女性的卵子,各有23个染色体,当精子和卵子结合的时候,这46个原子染色体就制造一个生命,因此,每人从生父处继承一半的分子物质,而另一半则从生母处获得。

亲子鉴定的原理和程序:

亲子鉴定是从几滴血,腮细胞或培养的组织纤内提取而来。用畴素将DNA样本切成小段,放进喱胶内,用电泳槽推动DNA小块使之分离,分离开的基因放在尼龙薄膜上,使用特别的DNA探针去寻找基因,相同的基因会凝聚于一,然后,利用特别的染料,在X光的环境下,便显示由DNA探针凝聚于一的黑色条码。?小孩这种肉眼可见的条码很特别 ---- 一半与母亲的吻合,一半与父亲的吻合。。这过程重覆几次,每一种探针用于寻找DNA的不同部位并影成独特的条码,用几组不同的探针,可得到超过99.995%的父系或然率或分辨率。

亲子鉴定的结果显示会如何

孩子会有一条纹与亲生母亲相同而另一条码与待证实父亲1(AF1)相同,此人是生父; 被排除的男子(AF2),则与小孩并无相同的条码。

肯定父权关系:?亲权概率大于 99.99%或更大的生父或然率(上证明是生父)。

否定父权关系 :三个或三个以上基因位点不符合遗传规律(100%排除为生父)。

一、利用毛发进行亲子鉴定的原理毛发是一种很好的亲子鉴定的检验材料,尤其是秘密DNA亲子鉴定的主要检验材料之一。

DNA集中在发根,所以亲子鉴定需要有发根的头发。

剪下的头发不能用于亲子鉴定;脱发的亲子鉴定可能不会有结果。

但是如果检测到结果,结果就是准确的。

收集有毛囊和发根的头发,一般以拔白发为理由,更好直接拔头发。

只需要4根头发就能识别。

此外,还有血痕、头皮屑、烟头等。

同一人体内不同样本的DNA是相同且唯一的(同卵双胞胎除外)。

二:用头发做亲子鉴定需要注意哪些事项。a 。亲子检测机构建议:服用后两周内将检测材料送去鉴定。

做亲子鉴定时间太长也不是不可能。

但是由于时间长,会影响DNA的检测,所以不能保证一定的结果。

但是如果没有其他选择,我们可以为您尝试。

只要检测出结果,就不会影响鉴定。

B。自然脱发可以做亲子鉴定。

但由于无法提取到足够的DNA,也无法保证实验成功,一般不建议使用脱落的毛发。

更好的测试材料是从头上拔下来的头发。

C。太小的孩子不应该用头发做亲子鉴定。

正常情况下,不建议6岁以下儿童使用头发进行识别。

因为孩子太小,毛囊没有发育完全,很有可能提取不到足够的DNA。

对于儿童,我们建议用口腔拭子作为DNA亲子鉴定的样本。

虽然血液和唾液是亲子鉴定的常见样本,但从这篇文章中不难看出,头发可以用于亲子鉴定,而且总体来说,检测结果非常好,准确率为99.9999%。

所以想做亲子鉴定的朋友可以尝试用头发做样本,简单方便,关键是准确率高。

血痕样本、口腔棉签样本或毛发样本自然阴干直接装入纸质信封袋中,一般要求采集完样本之后尽快邮寄到我所,若因事耽搁,可置于阴凉干燥之处保存,但是DNA存放时间的越久,其降解的比例也越大。

四、亲子鉴定检验结果图片

选择是看的步及关键一步,对诊断和治疗效果影响较大的。对患者来说,并不是越有名、规模越大、人越多就越好。因为每家各科的水平并不尽相同,再大的也有相对薄弱的科,有些小也有很强的优势科和特色诊疗项目,不能一概而论。可以从以下几个方面综合考虑:

看性质,一般来说,医学院校的实力雄厚一些。因为依托的是医学院或者的师资教学力量,对于许多常见、多发、疑难症,都会有丰富的治疗经验。看名气,一家好的,总会在当地患者中留下好的印象。去就诊之前,不妨在各平台看看看评价,初步了解一下这家的综合评价。综合和专科相对于综合来说,专科的科设置较单纯,对某一方面疾的研究也较透彻,比如和妇产。选完后,下一步就是选择一位认真负责任的好。尽管实力较强的都有丰富的经验,但对于疑难杂来说,选位好就至关重要了。因为不同的其擅长治疗的疾也不同。

看来,要选择一家适合自己的,还需要患者自己及其家属多考察多费心才行。只要做好了这些了解,才能选择到一家合适的。希望以下信息对你有所帮助:

人们的日常生活如果想要一个健康的身体就需要强大医疗行业的保障,毕竟人们正常工作学习的前提就是拥有一个好的身体,我国对于医疗行业的重视程度是很高的,每个大型城中除了各种之外还另外建设了很多医疗鉴定机构,在医疗机构中为大家提供了很多身体检测服务,其中就包括需求量比较大的DNA检测技术,不过大家对于这方面肯定是不太了解的,比如dna检测报告单图片怎么看?dna亲子鉴定一般使用哪种样本?下面小编就为大家来详细介绍一下。

dna检测报告单图片怎么看?

大家在平时生活中肯定都是听说过DNA检测的,那么dna检测报告单图片怎么看呢?DNA检测报告分为很多种类,大家要根据自己检测的项目来看报告中的结果,正常身体没有问题的话检测结果的数据都是在正常范围内的。如果是做DNA亲子检测这种服务的话,在提供给大家的检测报告中会直接为大家提供鉴定结果,是否亲生关系一目了然。

dna亲子鉴定一般使用哪种样本?

dna亲子鉴定是采用DNA检测技术获取鉴定结果的,那么dna亲子鉴定一般使用哪种样本呢?首先大家要知道使用的样本是必须包含人体有细胞的,在常用的样本有人体血液、指甲、头发以及上皮细胞等等。

关于dna检测报告单图片的文章内容今天就介绍到这里,相信大家对于DNA检测已经有所了解了,这项技术在我疗行业属于非常成熟的技术服务了,大家可以放心的去做。

以上关于“亲子鉴定的正常样本图片”的全部内容了,想要了解更多亲子鉴定相关资讯,请继续关注成之嘉生物。

二、dna检验报告图片

作者|国内抗癌协会肿瘤标志专注委员会

来源|国内癌症防治杂志 2022年6月第14卷第3期

ctDNA高通量测序临床实践

【】循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)高通量测序在肿瘤临床诊疗中发挥越来越重要的作用,但其临床检测标准和应用范围尚缺乏统一认识。国内抗癌协会肿瘤标志专注委员会组织相关专家,结合国内临床实践,参考国内外文献,从ctDNA生物学特征、检测影响因素,ctDNA高通量测序检测结果的临床应用价值和范围,以及ctDNA高通量测序检测体系的标准化建设等方面进行评述,提出专家意见,经专家组讨论并形成7条专家共识,为ctDNA高通量测序的临床应用和检测提供参考,以促进ctDNA高通量测序的健康规范发展。

【关键词】 循环肿瘤 DNA;高通量测序;液态活检;伴随诊断;检测规范化

Volume14 Number3 June 2022

随着液态活检的快速发展,采用体液对患者的分子特征进行分析成为可能,特别是基于循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)的高通量测序(next generation sequencing,NGS)技术,因其无创或微创、检测时间短、能够反映瘤内和转移灶异质性、可动态监测治疗疗效等优势而在临床得到越来越广泛的应用。与肿瘤组织样本相比,采用ctDNA进行基因检测在样本收集和处理、检测技术要求、结果解读和临床应用等方面存在诸多不同,且目前国内尚缺少ctDNA基因检测标准,因此限制了其在临床上的规范应用。为 此,国内抗癌协会肿瘤标志专注委员会组织国内肿瘤临床、病理、检验、生物信息分析和高通量检测领域专家,参考国内外 ctDNA 临床应用共识、指南和更新文献,结合国内外现有的高通量测序技术要求和临床实践,从ctDNA的生物学特征、临床应用价值和范围、高通量检测的标准要求及其未来发展趋势等方面提出本共识,以促进ctDNA NGS的健康规范发展。

1 ctDNA概述

ctDNA 水平一般呈动态变化,且受多种因素影响:

* 专家共识:ctDNA是由肿瘤细胞主动分泌或肿瘤细胞在凋亡或坏死过程中释放入循环系统的 DNA片 段;其丰度受多种因素影响,波动较大,在内外因素特别是治疗压力下,其携带的生物信息可能会发生演变,且受正常细胞胚系变异或克隆性造血细胞体系突变干扰,在临床检测和报告解读过程中应特别注意。

2 ctDNA NGS检测的临床应用

2.1 ctDNA NGS检测在肿瘤伴随诊断中的价值

在胃食管腺癌中,原发肿瘤和转移灶往往存在异质性,ctDNA 检测可全面反映全身肿瘤情况,从而更有效地指导精准治疗[24]。研究显示联合组织和血浆ctDNA HER2扩增检测可提高对食管癌及食管胃交界部癌患者抗 HER2 治疗的预测价值[25]。胃癌和食管癌及食管胃交界部癌 NCCN 指南 2022 V1 建议不适合组织活检的胃癌和食管癌患者可考虑进行血浆ctDNA NGS检测[26⁃ 27],但同时强调ctDNA检测为阴性时并不排除经组织分析基因变异的存在。此外,由于尚缺乏有效的治疗手段,NCCN 指南 2022 V1 建议转移性胰腺癌在无法经活检获得足够组织时可考虑进行ctDNA NGS检测,且至少应包括ALK、NRG1、NTRK、ROS1 融合基因变异与 BRAF、BRCA1/2、HER2、KRAS、PALB2 基因突变分析[28]。皮肤恶性黑色瘤 NCCN 指 南 2022 V1 也提及 ctDNA NGS 检测可作为其分子分型的替代性方式[29]。近期已有研究[30⁃32]初步显示,基于 ctDNA NGS检测筛选参与临床试验患者具有足够的准确性,且在不影响疗效的情况下可提高试验入组率,缩短筛查时间。这些研究结果提示 ctDNA NGS 检测在临床试验中具有一定优势和应用前景。然而,除了已获批的伴随诊断产品,大多数 ctDNA 在其他靶向治疗指导的有效性和实用性证据依然不足,尚需大量实验结果和临床试验支撑,后续研究应尽可能纳入预期适用人群,通过严格设计的临床研究充分验证其临床意义[33]。针对不同癌种,血浆ctDNA 肿瘤基因突变检测与肿瘤组织基因突变检测的一致性仍存在较大差异,对于检测结果差异较大的癌种,应综合考虑其临床应用风险,慎重考虑 ctDNA NGS 检测作为组织基因检测替代方式的可行性。

* 专家共识:目前已有临床证据支持ctDNA NGS检测可应用于肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等晚期实体肿瘤的伴随诊断,但涉及的驱动基因及其变异类型与相应分析体系均有严格限定,若超适应症应用时,建议与患者就检测必要性、检测费用以及局限性等内 容进行充分知情。ctDNA NGS 检测已被国内外专家 共识或指南建议作为多种晚期恶性肿瘤组织基因检测的替代方式,但依据其分析结果实时制定临床治疗策略时仍需高级别循证证据支持。

2.2 ctDNA NGS 检测对肿瘤治疗疗效评估及预后风险分的价值

作为采用肿瘤标志物和影像学等传统方法评估分子靶向和免疫检查点抑制剂治疗疗效时无法动态反映肿瘤特征性的分子演化,ctDNA NGS检测可对肿瘤驱动基因相关ctDNA的丰度变化进行监测,判断肿瘤治疗应答,其中在NSCLC的EGFR靶向治疗中,EGFR敏感突变早期清除可用于预测 EGFR TKI 疗效[34]。一项动态监测 ctDNA 预测 NSCLC 临床治疗疗效的真实世界研究发现,基线ctDNA含量越高或变异数量越多,预示着 OS 越短(治疗后 ctDNA 清除的患者 PFS 和 OS更长),而且 ctDNA 也是与治疗类型和评估时相点设置无关的独立预后因素[35]。接受免疫检查点抑 制 剂 治 疗 的 晚 期 NSCLC 患 者 ,ctDNA 响 应(降 低>50%)与影像学评估的疗效吻合,且与更好的PFS和OS相关,其中治疗后5~9周早期影像评估为病灶稳定的患者,ctDNA评估为响应的患者中位OS显著延长(31.2 个月 vs 18.4 个月,HR=0.36)[36]。受体型蛋白酪氨酸磷酸酶 D(protein tyrosine phosphatase,receptor type D,PTPRD)在多种肿瘤中表达失活[37],在非鳞NSCLC 中 PTPRD 磷酸酶结构域发生缺失性突变时,二线治疗能更多从阿特珠单抗中获益(中位 OS:24.04个月 vs 9.69个月,HR=0.16、P=0.0273),并且PTPRD是独立的预后因素[38],且不依赖于 TMB 和 PD⁃L1 表达或(和)TP53、EGFR、KRAS 基因突变状态。在转移性激素抵抗前列腺癌中,ctDNA水平降低与PSA降低超过30%相关[39]。TOPARP ⁃A 研究也发现 ,接受PARP 抑制剂治疗的晚期前列腺癌患者 ctDNA 降低与 OS 相关[40]。但在近期一项黑色素瘤合并脑转移免疫检查点抑制剂治疗研究中发现血浆 ctDNA 分析并不能很好地监测颅内病灶疗效,这显示了血脑屏障对 ctDNA 检测的不利影响[41]。

微小残留病灶(minimal residual disease,MRD)概念更早来自血液肿瘤。实体肿瘤的MRD概念更多被称为分子残留病灶(molecular residual disease,MRD),是指经过治疗后,传统影像学(包括 PET/CT)或其他实验方法不能发现,但通过液体活检发现的肿瘤来源分子异常,代表肿瘤持续存在和临床进展可能。TracerX研究证实了ctDNA作为 MRD检测的可行性并评估了MRD 检测对 NSCLC 术后复发的预测价值[42]。一项回顾性研究纳入了 22 例接受新辅助治疗(大多为新辅助免疫治疗)的ⅠB~ⅢA 期 NSCLC 患者,其 ctDNA动态分析结果与术后病理学评价高度一致,敏感性为100.00%、准确性为 91.67%,其中术后 3~8 d ctDNA 检测阳性的患者具有更高的复发风险(HR=5.37),且基于ctDNA NGS检测预测分子复发事件较影像学标准评估的中位时间提前了6.83 个月[43]。2021 年非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识将肺癌分子异常定义为在外周血可稳定检测出丰度≥0.02%的ctDNA,包括肺癌驱动基因或其他Ⅰ/Ⅱ类基因变异[44]。一项通过检测 ctDNA 监测 MRD 的临床研究纳入 261 例可手术根治切除的NSCLC患者,结果显示,术前ctDNA检测发现 36.4% 的患者为阳性,表明可能存在未发生 ctDNA脱 落 的 肿 瘤(non ⁃ shedding tumor),但 不 影 响 术后MRD监测[45]。该研究还发现术后单个节点 MRD 检测 阴 性 患 者的预后显著优于阳性患者(HR=0.08,95%CI:0.02~0.33),说明动态监测可进一步提升预测准确性,这一结果首次定义了潜在治愈人群,且发现术后 MRD 阴性人群不能从辅助治疗获益;仅脑部复发的患者 MRD 检出比例显著降低(20%,1/5)。在结肠癌患者中,术后ctDNA连续监测较影像学标准评估更多可提前 16.5个月预测分子复发事件[46]。多项研究表明,结直肠癌术后及辅助治疗后ctDNA阳性与疾病复发之间呈强相关性,术后的ctDNA分析结果可作为预后预测依据[47⁃48]。近期,首项基于ctDNA的结肠癌术后辅助治疗随机对照试验 DYNAMIC 结果显示,ctDNA 指导下的辅助化疗策略可以在不影响患者总体无复发生存期的前提下,降低接近50%(从28%降低至 15%)的术后辅助化疗率,避免了部分患者的无效化疗[49]。该研究为Ⅱ期结肠癌患者的术后辅助治疗决策提供了直接依据。IMvigor010 是一项高危肌浸润性尿上皮癌辅助免疫治疗的Ⅲ期临床研究,研究结果显示 ctDNA 阳性患者接受阿替利珠单抗的中位无病生存期和OS显著改善,复发风险降低42%,死亡风险降低 41%[50]。目前,众多公司推出实体瘤MRD 检测产品,但并无获批(FDA/NMPA)产品上,亟待通过大样本、多中心、前瞻性临床试验验证这些产品的临床效用[51]。

* 专家共识:晚期实体肿瘤分子靶向或免疫检查点抑制剂治疗开始后,基于NGS检测的ctDNA水平定量和动态变化分析,有望成为新兴的疗效评估途径。ctDNA MRD 检测是全新的个性化技术应用领域,尚难以建立通用性技术标准,亟待通过大样本、多中心、前瞻性的临床试验验证其临床效用。ctDNA NGS 检 测在临床上用于靶向或免疫治疗评估和分时,建议就检测价值、局限性和费用等进行充分知情。

2.3 ctDNA NGS 检测用于肿瘤获得性耐药机制分析的价值

获得性耐药是影响肿瘤精准治疗疗效的重要因素,也是抗肿瘤药物临床应用全程管理面临的更大挑战。ctDNA NGS 检测由于自身优势现已广泛应用于肿瘤获得性耐药分子机制分析及后续的用药指导。如接受奥希替尼治疗的晚期NSCLC患者发生耐药时,EGFR基因常检出新的突变,其中EGFR G796/C797突变占24.7%,EGFR L792突变占10.8%,EGFR L718/G719突变占 9.7%[52]。基于 ctDNA NGS 检测发现 ALK 抑制剂耐药机制具有高度异质性,如克唑替尼耐药时常发生 ALK L1196M、I1171T、D1203N、G1269A/ F1174L等继发突变,可能存在旁激活相关的 NRAS G12V、EGFR R108K、PIK3CA E545K 等突变;塞瑞替尼耐药时常发生ALK G1128A、G1202R、G1269A、I1171T/E1210K 等继发突变,可能存在旁激活相关 KIT D820E、MET E1012*、EGFR P265_C291del 等突变;阿 来替尼耐药时常发生ALK G1202R、W1295C、G1202R/L1196M 等继发突变,可能存在旁激活相关 EGFR P753S 突变;洛拉替尼耐药时常发生 ALK G1202R/G1269A 继发突变,可能存在旁激活 BRAF V600E、 MET D1246N等突变[53]。在接受抗 EGFR单抗治疗的转移性结直肠癌患者中,RAS信通中蛋白编码基因的突变和/或 EGFR 胞外结构域(extra-cellular domain,ECD)改变可能是导致耐药的主要分子机制[54⁃57]。在胃癌治疗中,ctDNA监测发现HER2拷贝数改变提示曲妥珠单抗耐药性,因此认为ctDNA中的HER2拷贝数可作为监测曲妥珠单抗治疗进展期胃癌的疗效指标[58⁃59]。

肿瘤免疫检查点抑制剂治疗获得性耐药机制复杂,治疗选择压力下的肿瘤亚克隆演进仅为部分原因。在当前更活跃的肿瘤转化研究领域中,ctDNA靶向测序、全外显子和(或)全基因组检测,乃至单细胞组学、宏基因组、空间基因组学等诸多新技术已开始被应用。在阿维鲁单抗(avelumab)联合 EGFR 单抗、改良 FOLFOX6 方案治疗微卫星稳定、RAS/BRAF野生型转移性结肠癌的Ⅱ期临床试验中,基于 ctDNA NGS 检测发现选择性压力下会继发 PD⁃L1 突变亚克隆演化,少数患者可出现导致 RNA 衰减的 PD ⁃ L1 K162fs 突变以及增强蛋白降解的 PD ⁃L1 L88S 亚克隆[60]。然而,尽管目前的研究显示基于 ctDNA NGS检测在探索肿瘤耐药分子机制和用药指导中有一定优势,尤其可为疑难或复杂病例的临床诊断或治疗方案制定提供重要参考,但是作为一种新兴的技术手段,尚缺乏足够的临床数据支撑其在临床实践中常规应用。相信随着临床有效性和效用性研究的不断深入,ctDNA 检测在肿瘤耐药方面将发挥更大的价值,从而使更多患者获益。

*专家共识:在临床环境中,ctDNA NGS检测可用于识别分子靶向治疗的耐药机制,尤其对于疑难复杂的肿瘤患者,该结果有助于后续的治疗选择决策。免疫检查点抑制剂治疗获得性耐药机制复杂,治疗选择压力下的肿瘤亚克隆演进仅为其部分原因,ctDNA靶向测序、全外显子和(或)全基因组检测仅作为其转化研究工具之一。

3 ctDNA NGS检测的标准

3.1 ctDNA NGS检测的实验要求

3.1.1 场地要求 应严格遵循肿瘤二代测序实验的总体设计与要求,强调“各独立,注意风向,因地制宜,方便工作”原则,配备满足开展ctDNA NGS测序项目所需的仪器设备。若实验同时开展基因组DNA和ctDNA检测,应设置不同的样本制备、文库制备,以避免高浓度组织核酸对低浓度ctDNA的污染。

3.1.2 试剂耗材要求 实验应优先选择获得NMPA三类医疗器械证的检测试剂和配套耗材。若暂时没有,可用经过性能确认的临床实验自建项目(laboratory developed test,LDT)试剂替代。LDT包括以下情况:FDA注册或批准但实验进行了修改的试剂或检测系统;未经FDA注册或批准的试剂或检测系统;未提供性能指标的试剂或检测系统。所有LDT试剂耗材在用于检测前应进行性能确认,并形成试剂制备和使用的标准操作规范(standard operating procedure,SOP),报上级主管部门备案。实验所建立的LDT试剂禁止在本实验以外的实验使用。每批试剂应进行质检,并保存相应记录。

3.2 实验体系构建

3.2.1 检测流程与质量控制 ctDNA NGS检测的建立与优化涉及分析前、分析中以及分析后的三个阶段多个步骤,实验质量管理需贯穿ctDNA NGS检测的整个流程。分析前阶段包括样本采集、运输、保存等处理,每个步骤应制定与实验实际操作相符合的SOP,并按照SOP执行。分析中阶段包括“湿实验”和“干实验”两个步骤,“湿实验”包括核酸提取、引物或探针设计合成、文库制备、上机测序等步骤,其中文库制备可选择杂交捕获或扩增子建库,该阶段的质控应对核酸提取中的核酸浓度、纯度和片段分布做出相应要求并遵照执行;“干实验”涵盖生物信息学分析流程各步骤,该阶段质控应对更低测序深度、平均测序深度、覆盖均一性、鸟嘌呤和胞嘧啶(guanine and cytosine,GC)含量、碱基识别质量值、比对质量值和在靶率等作出相应要求并遵照执行。分析后阶段包括检测报告解读、分子肿瘤专家委员会(molecular tumor board,MTB)讨论和遗传咨询等,该阶段应制定结果报告及解读SOP,并遵循准确、及时和充分的原则。此外,实验应根据实际情况,建立内质量控制,间质量评价以及比对等SOP,并遵照执行。

3.2.2 试剂性能验证或性能确认 实验使用已获批的高通量测序试剂开展临床检测服务前,必须对试剂进行性能验证。如果实验改变已批准试剂指定的预期用途、试剂组分、操作流程,则按照LDT试剂要求进行管理,临床检测前需对检测系统(包含人、机、料、法、环等)的分析性能进行确认。实验应建立试剂性能确认检测操作全过程SOP,明确试剂的分析性能指标和检测局限性。分析性能评价指标至少应包括精密度、准确度、分析敏感性、分析特异性(包括干扰物质)、可报告范围。

3.3 样本收集、处理原则

3.3.1 样本采集和前处理 建议采用含细胞稳定剂的抗凝管,如Streck采血管等游离核酸专用采血管,实验也可根据实际情况选择合适的采血管。根据检测要求采集适量的外周血,一般为10 mL,采血后轻柔颠倒8~10次,使保存液和血液充分混合,避免凝血或溶血发生[61]。血液离体后应尽快送至检测实验。实验应根据实际情况制定保存运输时限及温度要求。建议采用两步离心法分离血浆,步:2~8 ℃,1 600~1 900 g离心10 min,将上清转移至新的离心管中;第二步:2~8 ℃,16 000~20 000 g离心10 min,转移上清至新离心管。分离血浆可直接抽提ctDNA,或保存于-80 ℃至使用时,保存过程中应避免反复冻融[62]。

3.3.2 样本制备与质控 临床上目前常用的cfDNA提取方法有离心柱法和磁珠法,应根据检测要求选择合适的方法。提取的核酸应在2~8 ℃下储存且不超过24 h;若超过24 h,建议在-30 ℃至-15 ℃下储存,并避免反复冻融。进行文库制备前,建议采用合适的技术方法对获得的cfDNA总量和片段分布进行分析,判断是否满足实验制定的质控要求。若不满足后续检测需求,应采取相应措施处理,必要时重新采集样本。

* 专家共识:ctDNA NGS检测实验质量管理需贯穿全程,ctDNA收集、样本处理和自动化过程应按照标准化和临床验证程序进行,更大程度防范因操作差异而引发的假阴性可能。样本采集建议采用含细胞稳定剂的抗凝管,尽快完成血浆分离,提取的cfDNA建议在24 h内进行后续检测,否则,置于-30 ℃至-15 ℃下储存并避免反复冻融。

3.4 ctDNA NGS检测技术要点

3.4.1 文库构建策略 采用NGS方法进行ctDNA检测的靶向测序策略主要分为两种:基于杂交捕获的靶向NGS(hybrid capture NGS)和基于扩增子的靶向NGS(amplification-based NGS)[63]。基于杂交捕获的靶向NGS方法是通过捕获探针与基因组中特定域杂交,从而获得目的域的序列并进行分析的方法[64]。该方法操作步骤多,过程相对复杂,需要1~2 d完成建库上机,可以检测点突变,小片段的插入缺失和拷贝数变异,以及DNA面的基因重排,且可以发现一些未知融合,检测灵敏度可达95%以上。目标序列捕获法建库使用的探针设计有DNA探针和RNA探针,主要对目标域进行靶向富集,确保样本目标序列完全富集,提高富集效率和覆盖的均一性,有效降低测序成本。基于扩增子的靶向NGS方法依赖多重PCR扩增步骤富集目标序列。实验过程中,基于扩增的文库制备的实际操作时间通常比杂交捕获方法短。对于基因数目较少,用药相关热点突变明确的panel可以采用靶向扩增子测序,扩增均一性在引物设计时需要优化调试。两种测序策略各有优劣,实验可依据检测的靶向测序panel大小、基因种类、突变类型及时效要求等选择不同测序策略,并依据专利技术进行适当优化,从而提升基因文库的构建质量和效率。不论采用何种方法,每个检测项目都应设定明确的合格文库标准[65],上机测序前应对文库浓度和文库片段分布进行分析,合格的文库标准应包括片段是否相对集中,有无游离接头,有无接头二聚体,片段大小是否在推荐文库片段范围内等内容。

3.4.2 分子标签策略 对于cfDNA样本的突变检测下限期望达到0.1%甚至更低时,仅靠增加测序深度已不足以提升灵敏度,建库过程PCR结果引入的错误和测序造成的系统误差都会增加假阳性结果。使用分子标签技术和优化对应的生物信息分析设置,可以过滤由于测序平台随机误差导致的假阳性结果,从而实现更高的灵敏度。其原理是在文库制备过程中,通过添加一段3~8 bp随机序列作为分子标签(unique molecular identifier,UMI),该法可以灵敏地识别PCR重复片段并校正PCR扩增错误,从而进行正确的DNA片段溯源,提供更可靠的突变分析。

3.4.3 参数确定策略 对于大多数实体恶性肿瘤,血浆中的ctDNA水平较低,突变等位基因分数在晚期转移性疾病中通常低于10%,在局部晚期非转移性疾病中低于1%[66]。ctDNA水平在癌症早期和治愈性治疗后更低,其突变等位基因频率通常小于0.1%[67-68]。因此,需要高度灵敏的方法检测血浆ctDNA。国内肿瘤驱动基因分析联盟(CAGC)建议血浆cfDNA标本的NGS有效测序深度应达到1 000×以上,并应在80%以上的目标域达到这个深度,而非所有域的平均,否则在域间覆盖波动较大的情况下,会有大量域出现覆盖不够的情况[69]。肺癌微小病灶残留定义、检测与应用国内胸部肿瘤学专家共识中指出:采用NGS靶向测序多基因检测panel进行MRD检测时,基本技术标准是可稳定检出丰度≥0.02%的ctDNA。NCCN指南推荐且应用相对成熟的Signatera扩增子NGS技术的平均测序深度高达100 000×以上[70]。这也提示早期癌症检测和微小病灶残留检测需要更高的测序深度。目前检测策略众多,不同策略对测序深度和广度的标准也有待进一步的循证医学证据支持。

3.4.4 测序平台选择 目前使用较多的NGS测序平台是因美纳(Illumina)、成之嘉智造(MGI)和赛默飞(Thermo fisher)平台。尽管技术性能相似,但平台之间DNA投入要求、试剂成本、运行时间和读取长度等均存在差异。Illumina平台高通用性和可扩展性高,可对不同大小靶向测序panel进行灵活分析。同时也需要更高的DNA和RNA投入,测序时间长,测序成本高,需要更全面的生物信息学支持。MGI平台在有高通用性和可扩展性的同时,还具有测序重复率低、有效数据利用率高、测序速度快、测序成本相对较低等优势,尤其适合用于需要高数据量的ctDNA检测。Thermo fisher平台通量小、测序时间短、测序成本低,同时配备内置生物信息学分析流程,便于数据自动化分析[71]。总之,三大测序平台各有优劣,不同实验可以依据样本量、测序数据量以及时效要求等选择相应的测序平台。

3.5 生信方法要求

3.5.1 基于分子标签技术的数据质控和数据分析ctDNA检测常出现PCR重复序列比例高(50%~90%)、PCR扩增和测序错误等引入的背景噪音高等问题。同时,血液中白细胞的克隆性造血突变也影响ctDNA变异的鉴定。基于分子标签技术的分析流程可帮助有效去除背景噪音,配对白细胞样本或背景库的建立可有效去除来自白细胞中克隆性造血突变引入的假阳性,提升ctDNA检测的准确性。UMI通过给每一条原始DNA片段加上一段特有的标签序列,经文库构建和PCR扩增后一同测序,根据不同的标签序列可以分不同来源的DNA模板,分辨源于PCR扩增及测序过程中随机错误产生的假阳性突变,识别cfDNA中真正来源于肿瘤的突变,从而提高检测灵敏度和特异性,可达0.1%的检出限[71]。一般推荐1条UMI对应并至少3条reads。

3.5.2 测序噪音控制 建立背景库过滤噪声的大致思是通过使用相同测序流程的样本估计基因组坐标对应域或碱基的测序错误率,然后使用假设检验等统计方法比较目标样本对应坐标的突变频率是否显著高于估计得出的测序错误率。通过对患者肿瘤样本建立背景库过滤噪声的常用方法有SiNVICT和OutLyzer。SiNVICT使用肿瘤样本计算出一段基因组域的噪音水平,通过计算信噪比的方法过滤潜在的假阳性结果[72]。OutLyzer通过计算目标突变附近200 bp内的每个坐标的测序错误率,并通过多次Thompson’s Tau Test过滤离群噪声[73]。在可用样本较为充足的情况下,使用多个患者的正常样本建立背景库能较准确地估计噪声水平。其中代表方法有Mutect1/Mutect2(GATK)[74],该法使用不少于40个没有肿瘤细胞污染的正常样本构建背景库。在此基础上发展的基于不同算法的构建背景库算法,如基于二项分布的TNER、基于高斯分布模拟的IDES [75]、基于泊松分布的AmpliSolve[76]等,均可有效提升突变检出准确率和召回率,去除背景噪音。

3.5.4 数据的储存与管理 随着测序深度的增加,ctDNA下机数据有效安全的储存需要配备相应的基础设施。高通量测序会生成大量文件,下机的fastq或bam原始文件、vcf结果文件等需长期保存,同时应保存好测序过程中完整的日志文件,以便分高通量测序分析软件版本信息、追溯异常结果。诊断实验应保存相关数据至少3年,并在相关技术人员的支持下制定数据备份计划和恢复计划。

*专家共识:ctDNA NGS检测应根据项目需求选择技术线,可依据检测基因数量及覆盖范围大小选择不同测序策略。在进行基于ctDNA的超高灵敏度突变检测时,建议使用分子标签技术和优化对应的生物信息分析设置,以降低由于测序平台随机误差导致的假阳性结果;建议通过建立测序噪音和克隆性造血背景库的方法降低克隆性造血及背景噪音带来的影响。

3.6 报告要求

3.6.1 专注团队建设 实验负责人应具有临床医学专注背景、分子生物学相关工作经历、副高级以上专注技术职称。主要报告签发人员应具备临床医学、分子生物学和遗传学等多种专注背景,了解肿瘤的临床治疗指南以及临床试验更新进展,更好具有2 年及以上肿瘤组织多基因NGS检测分析工作经历。报告如涉及基因胚系变异分类与临床意义阐释,建议结合临床遗传咨询同步开展。旨在进行ctDNA NGS检测全面分析与复杂临床场景应用的机构,鼓励建立由多学科专家组成的MTB。

3.6.2 报告内容 ctDNA NGS检测的临床报告应包含以下内容:⑴受检者的基本信息。应明确包含受检者姓名、性别、出生日期或年龄、接受检测的日期、检测的目的(需要明确疾病发病状态或携带者状态)和受检者的临床指征(应至少包含疾病的诊断或初步诊断)等。⑵样本信息。每份样本应有唯一标识,注明样本类型、采集时间、采集部位、送检时间、检测报告时间和样本主要质控情况(如DNA质量评估以及测序质量评估等)。⑶实验信息。包括实验名称、实验操作人员、报告审核人员、联系方式。⑷检测项目。包括基因panel的检测位点及检测范围、检测仪器、检测试剂,是否为NMPA批准使用的检测试剂以及NMPA获批的基因位点信息,或LDT试剂、检测方法、检测下限等。⑸检测结果及变异解读。对基因变异的检测结果进行解读,如检出的基因型、变异结果、染色体变化情况、检测结果的致病性分级、药物信息及临床意义、变异解读引用的参考文献等;对于多次检测的患者,报告需要体现既往检测结果,并综合解读本次检测结果。⑹标注检测方法的实验内部验证结果,检测局限性及不确定性,以及进一步检测的建议[78]。

3.6.3 变异结果的命名规则 对基因变异的描述应遵循一定的原则和规范,推荐参考人类基因组变异协会命名指南(。hgvs。org,登录日期2022年6月22日),转录本的选择建议采用基因座参考基因组序列数据库(Locus reference genomic;。lrg-sequence。org,登录日期2022年6月22日) 界定的转录本或多个数据库公认的主要转录本。对遗传性肿瘤相关基因变异的说明,建议以美国医学遗传学学院(American college of medical genetics and genomics) 指南为标准,在检测结果中列出具体的变异位点信息,包括基因名称、所参考的人类基因组版本、转录本参考序列版本、核苷酸变异、氨基酸变异、外显子/内含子序、等位基因杂合性、染色体编及坐标等[79]。

3.6.4 指导用药的循证分级规范 对于肿瘤体细胞突变的临床意义解读,建议依据伴随诊断、临床指南、数据库或文献证据进行分级,可以将肿瘤体细胞基因突变分为临床意义明确(Ⅰ级)、有潜在临床意义(Ⅱ级)、临床意义不明确(Ⅲ级) 和良性或可能良性突变(Ⅳ级)。实验应建立突变临床意义分类及分级和报告的SOP,且SOP应至少包括以下两个方面:⑴对体细胞基因突变进行分级的流程; ⑵明确报告中应包含哪一级或哪几级突变位点。分级的流程应有记录,包括证据来源的指南、文献、数据库、证据等级、分级结果等。临床证据决定突变位点分级,可参考AMP、ASCO、CAP联合发布的肿瘤样本测序突变解读共识[80]。

对胚系突变的临床意义解读,可参考中外诊疗指南及重要参考文献,Online mendelian inheritance in man (https://omim。org,登录日期2022年6月22日)和美国ACMG指南等资源。目前,对于胚系突变分级主要参考ACMG指南,其将变异位点致病性等级分为致病、疑似致病、临床意义未明、疑似良性和良性等5个等级。报告中应列出与遗传性肿瘤(如遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征、Lynch综合征等) 相关的致病以及疑似致病变异,并对变异的致病性进行分析解读[79]。对于意义不明位点的处理,实验需制定相关政策,确定是否报告临床意义不明的位点,并附上说明和参考数据库,并且要在报告中注明本实验出具临床报告的规则。

3.6.5 其他检测方法的结果验证 对血液样本进行高通量测序检测时如出现较低丰度的突变结果(通常血液样本低于检测下限) 时,建议综合评估高通量测序实验平台性能、测序深度以及肿瘤细胞比例等因素。特别对于靶向治疗相关的基因,建议使用其他检测方法进一步验证确认,如数字PCR等方法。

3.6.6 检测局限性 外周血中ctDNA含量不足,由于受检者携带的突变可能没有包含在检测基因谱中等原因,检测可能存在假阴性结果。如果血浆检测结果为阴性,必要时仍需采用其他类型样本进行验证。另外,由于大多数基于ctDNA NGS未配对检测白细胞,如果存在胚系变异或由克隆性造血引起的体细胞突变,也可能导致假阳性结果[81],因此在结果报告中应对ctDNA的检测基因范围、检测方法和检测下限等重要性能指标进行说明。当通过ctDNA NGS检测进行靶向用药指导或遗传性肿瘤风险评估时,其评估标准应综合考虑驱动分子事件、临床治疗因素以及分析筛选策略。ctDNA NGS临床检测报告的解读对肿瘤患者预后、复发监测、用药指导具有重要的参考价值。因此,报告应该明确、简洁、准确,并具有充分的解读、可信性和权威性。

*专家共识:ctDNA NGS临床检测报告应包含受检者基本信息、样本信息、实验信息、检测项目、检测结果及变异解读、检测方法的实验内部验证结果、检测局限性及不确定性以及进一步检测的建议等内容。实验应建立报告SOP,建议根据国内外文献、共识指南、临床试验证据和实践对检出的肿瘤基因突变进行分类或分级报告。 4 ctDNA NGS检测临床应用展望

目前已有部分基于基因变异信息的复合预测生物标志物用于预测免疫检查点抑制剂和分子靶向治疗疗效,从而对患者进行分,如微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)和肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)。临床研究表明基于ctDNA NGS检测的bMSI(blood MSI)和bTMB(blood TMB)具有免疫检查点抑制剂疗效预测价值[35]。FDA于2020年8月26日批准基于ctDNA NGS数据拟合bMSI和bTMB的试剂盒用于泛实体瘤多个靶向药物及免疫检查点抑制剂的伴随诊断。但bMSI和bTMB在临床应用中受多种因素影响,如样本采集时间、检测panel基因覆盖范围、panel大小、测序深度、生信算法及阈值设定等,因此还需要更多的前瞻性临床研究证据支持ctDNA NGS数据拟合的bMSI和bTMB的临床应用前景。

同源重组修复缺陷(homologous rebination deficiency,HRD)检测在聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂和铂类药物敏感性预测及肿瘤易感性评估中具有重要的临床应用价值[82]。HRD状态可通过同源重组相关基因突变(homologous rebination repair,HRR)检测和基因瘢痕(genomic scar,GS)检测两种方式判断。目前仅有两种组织检测试剂Myriad MyChoice- CDx以及Foundation FocusTM CDx BRCA LOH获得FDA批准用于伴随诊断及补充诊断。两者均采用HRR联合GS检测策略评估HRD状态。由于基于ctDNA NGS对GS进行评估技术上具有巨大挑战,所以目前基于ctDNA NGS检测进行HRD评估主要集中在HRR信通基因SNP检测,但国内外对HRR基因的定义尚缺乏统一标准;另外,随着检测技术的进步,基于ctDNA NGS评估GS逐渐成为可能,但目前基于ctDNA NGS检测评估HRD尚有巨大的探索空间。

ctDNA中包含核酸序列、位点突变、拷贝数、甲基化、MSI、序列长度、序列丰度、出现的时空模式、在基因组上的位置特征、起始位点和终止位点特征等丰富的生物信息,如肿瘤cfDNA片段的长度分布、核小体位置与正常细胞显著不同,这些信息可应用于肿瘤筛查和诊断中[83]。为了更好地整合多源异质信息,更全面描绘肿瘤生物特征,大幅提高ctDNA数据的效力,机器学习、深度学习等人工智能算法也被大量应用到肿瘤的筛查和诊断中。CancerSEEK的癌症早筛项目通过监测ctDNA中16个基因的突变及血清8个蛋白质生物标志物水平,并构建 Logistic回归模型,结果该模型在8种肿瘤共包含1 005例患者中的敏感性为69%~98%,特异性为 99% [84]。更新的应用机器学习分类器辅助的深度甲基化测序能检测到52%~81% 临床分期为ⅠA~Ⅲ期的患者,且检测限低至万分之一,显示了更高的敏感性和特异性(特异性为96%,95%CI:93%~98%)[85]。

总之,基于ctDNA NGS检测的bTMB具有免疫检查点抑制剂疗效预测价值,但仍有诸多因素影响bTMB检测在临床中的应用,未来还需开展更多的前瞻性临床研究。机器学习等人工智能算法不仅能降低假阳性、提高灵敏度,还能有效整合多维度的异质信息进行全面分析,大幅提高ctDNA数据效力,是ctDNA数据分析的主要方向。

利益冲突:本共识由专家组内部成员针对性讨论得出,专家组编写过程中未接受生物医药公司任何形式的赞助,所有专家组成员均不存在利益冲突。

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